自分享＜＜我的新冠感染经历＞＞后，收到许多朋友的关心和问候。在此，首先感谢各位的牵挂和祝福，我已经完全恢复，1月21日就开始上班，当日核酸检测也是阴性。至今大人小孩也都平安。另外，就朋友关心、反馈的一些问题，根据我看到的资料和理解作个分享和讨论。需要说明的是，有关新冠病*的研究进展日新月异，作为打工族我能看文献和写作的时间有限。加上本人知识的局限性，分享、讨论的内容错误之处在所难免，请各位批判地看待每一种观点。从有这个想法开始到成文，由鼠年跨到了牛年。借此机会也给各位拜个年，祝大家牛年交牛运的同时，保持牛一样的健康体格，愉快、平安地度过每一天。另外，此文是拖拖拉拉地在多个时间段完成，罗列在了一起变成了三万多字，实在有点懒婆娘的裹脚-又臭又长。为了方便各位选自己关心的部分，我把目录列前边。不关心的部分可以忽略。如果实在不满想喷我，记得在喷之前先戴个口罩。我将讨论以下话题：
1．我的症状是不是疫苗的副反应
2．有人打了疫苗后为啥检测不到抗体
3．我们的免疫系统与疫苗接种
4．新冠疫苗的类型和特点
5．新冠疫苗的安全性和有效性
6．mRNA疫苗接种后在体内的分布
7．值得探讨的其它疫苗接种途径和程序
8．新冠自然感染与疫苗接种诱导的免疫
9．新冠病*变异、二次感染与疫苗的更新
10．新冠病*感染者的排*过程与隔离*策
11．新冠康复者的长期症状与可能的原因
1．我的症状是不是疫苗的副反应
不止一个朋友曾问我，我的症状是不是疫苗接种的副反应。我是1月5日接种的第一剂Pfizer的mRNA疫苗，1月9日傍晚出现的症状。据我能够搜索到的资料，如果是疫苗导致的这么强、这么急的副反应，还没有在接种4天半以后才出现的报道。如果是过敏反应，大部分急性过敏反应出现在接种后10-30分钟之内。而且，如果是疫苗的副反应，理论上我打第二剂疫苗应该会更强烈。但是，我1月28日打了第二剂，到今天为止，除了接种后的第一两天注射部位有点酸、涨、痛的感觉外，没有出现其它的反应。最主要的是，如果是疫苗接种的副反应，好象也解释不了为什么在急诊室鼻咽拭子快速核酸检测阳性这一现象（这个问题我在下面讨论）。因此我个人认为，不象是疫苗的副反应。我在前文中提到一句，我的小老板曾半开玩笑地说我是不是在打疫苗的时候感染的。其实这个不是没有一点根据的玩笑话。在平时限制人员聚集、保持社交距离和戴口罩的措施实施后，检测采样、疫苗接种的地方大概是我们少有的能够一次有接触多人的机会。尤其是东北的冬天，疫苗接种绝大多数是在室内进行。而当前的疫苗剂型和保存特点，以及注射后可能出现的急性过敏反应等，使得人们在接种时一定程度的聚集又难以避免。注射过疫苗的人都知道，一个人从进入接种区登记、等待、录入个人信息、签知情同意书到接种以及接种后的观察等，加起来起码半个小时左右。这半个小时的时间内，对于大部分人来说可能是你近期接触人最多的一次机会。这期间虽然也要求保持6尺距离，戴口罩等，但如果你注意一下你周围的有些人是怎么戴口罩的，你就会明白其中有多少隐患。部分人戴的口罩真是名符其实的口罩，鼻子也不盖，还时不时拉到下巴上把口也露出来。有的虽然名义上是把鼻子盖住了，但鼻梁两侧各留一个能伸进一个手指的空间。更有留着很长胡子的男士，在胡子上顶个口罩，大概遮阳还凑合，要起到口罩的过滤和阻挡的作用几乎不可能。加上病*在社区传播的广泛性，以及众多无症状感染人群的存在（据CDC的资料，现在所有确诊的病例近60%是由无症状感染者和在症状出现之前（Pre-symptomatic）的感染者传播的），完全不排除在接种疫苗的过程中会从别的人那感染病*的可能。因此，当你去接种疫苗或集中采样检测这种接触人多的机会，一定要尽可能地做好个人的防护。
2．打了疫苗后为啥检测不到抗体
有朋友说打了疫苗后检测抗体是阴性。一是抗体产生需要一段时间，打完疫苗一周内去检测部分人抗体阴性也正常，在接种疫苗后两周左右再去检测会好些。另外，是不是有人对疫苗的反应性较低，也不排除这个因素，但根据疫苗的临床试验结果，接种后产生的抗体比自然感染产生的抗体个体间的变异度要小(下面讨论)。如果在恰当的时间去做正确的检测，我还没有看到接种疫苗后一点不产生抗体的报道。我想这其中一个原因可能是，有一大部分抗体检测试剂盒检测的抗体可能不是抗Spike蛋白的抗体。据我了解，除了专门检测SpikemRNA疫苗诱导的抗体的试剂以外，现在相当一部分抗体检测试剂盒是检测你是不是被新冠病*感染用的，这部分抗体检测试剂盒检测的是抗核蛋白(N)的抗体，而不是抗S蛋白的抗体。原因是核蛋白在病*粒子中含量丰富，感染后诱导的抗体容易被检测到。如果你是接种的S蛋白的mRNA疫苗，而抗体试剂盒检测的是抗N蛋白的抗体，在你没有被新冠病*感染的情况下，是检测不到的抗N蛋白抗体的。这种抗N蛋白的抗体，可以在接种中国研制的全病*灭活苗，或者被新冠病*感染后才能检测到。所以你在打完疫苗检测抗体时一定要问清楚，试剂检测的是抗那个蛋白的抗体。在美国现在可以用是否能检测到抗N蛋白的抗体来区分你是否被新冠病*感染过。通过结合抗N蛋白和抗S蛋白的抗体检测结果，可以区分你的抗体是疫苗免疫还是自然感染获得的。打了mRNA疫苗、没有被感染过的，只能检测到抗S蛋白的抗体，如果你体内有抗N蛋白的抗体，那说明你已经被感染过了，不管你是否有过症状。在中国，打了灭活疫苗的人也可以检测到抗N蛋白的抗体，从这一点上不能与自然感染的区分。
3．我们的免疫系统与疫苗接种
在聊疫苗接种之前，先来简单了解一下我们的免疫系统。我们的免疫系统有先天性免疫和适应性(获得性)免疫系统两部分组成。先天性免疫由皮肤、粘膜和免疫防御细胞（如吞噬细胞）和蛋白因子（各种细胞因子、溶菌酶等）组成。其特点是反应快、保护谱广，但特异性差。获得性免疫系统主要由各级免疫器官/组织、免疫细胞（T淋巴细胞、B淋巴细胞）和抗体为主的免疫分子等组成。特点是初次激活需要一定时间，但形成免疫记忆，且免疫记忆被激活后反应快速、保护力度大、特异性强。如果把我们的身体比作一个国家，先天性免疫就好象是由边境墙、边防哨所和海关等组成的第一道防线。而获得性免疫就是由境内各*兵种、公安和特种部队等组成的防御力量。在有少数破坏力不强的敌特入侵时，边境和海关力量就可防御住，但有大规模或破坏力大的外敌入侵时，则需要边境和境内各*兵种各级防御力量协同作战才能将其消灭或有效防御。我们用疫苗接种对身体免疫系统作的训练，就好比平时用蓝*作为不同的敌人对各*兵种等防御力量进行的特定训练。与平时训练和外敌入侵时调动布置各种防御力量需要时间类似，我们的获得性免疫系统从初次接触抗原到产生特异性免疫保护也需要一定的时间。所以不是一感染一种病原或接种一种疫苗就能马上形成有效的防御力量提供免疫保护。通过首次接种疫苗或感染病原，使我们机体内的特异免疫细胞首次接触病原抗原致敏就称为初次免疫（Prime）。Prime会使我们的免疫系统受到抗原特异性训练，识别抗原，产生免疫效应因子（抗体和特异性杀伤T细胞等）的同时，还会产生免疫记忆细胞。这类细胞（记忆T细胞、B细胞）再次遇到同样的抗原时，会迅速扩增并产生相应的免疫效应分子，比初次免疫反应要快得多也强得多，从而成为对抗外敌入侵的中坚力量。免疫系统在Prime后，再次遇到抗原并激发一系列反应这一过程就称为Boost，引发这个Boost可以是我们打的第二剂疫苗，也可以是在初次疫苗接种后感染的病原，反正就是第二次接触抗原就可以称为Boost。免疫系统通过疫苗接种受到了抗原特异性训练，储备了一定量的特异防御武器（抗体和特异性杀伤T细胞是主要成分），以及用于快速生产特异防御武器的储备力量（免疫记忆）。通过疫苗接种使身体产生、储备的防御武器的多少和强弱，就是我们所说的疫苗诱导的免疫保护水平。以中和抗体为例，如果疫苗免疫诱导的抗体水平够高、中和能力够强，当身体遇到病*攻击时，先天性免疫加上这部分特种防御力量，就能将病*消灭或抵御于入侵之处，使机体免于被感染，这种保护就称为完全的无菌免疫（sterileimmunity）或抗感染免疫，是一种疫苗提供的最理想的免疫。这种情况下我们虽然也暴露于病*，但身体可能什么也觉查不到。就好象是在国家边境线上打了一场很小规模的战斗，在敌特入侵时就被全部歼灭，对于国家没有造成什么影响。第二种情况，如果疫苗免疫产生的这些抗体和免疫记忆细胞不能产生足够的保护，而机体再调动更多的贮备力量会有个时间差，在这个时间差里病*可能还会暂时占上风。就象外敌入侵短时间突破了边境线，占了几座边境小城，在调动更多的机动部队到位将其消灭之前，可能会短时间造成局部破坏。这种情况下可能导致机体感染、发病，但是更多的免疫防御力量参与后，在较短的时间内产生的免疫保护力量仍会将病*消灭或限制。机体虽然被感染，但可能表现为无症状或症状较轻或温和。第三种情况是，病*突破能力很强，机体多种靶器官被感染，正常生理功能受到较重的破坏。就如日本*子短时间内侵占东北、占华北，甚至首都南京也被占领，整个国家受到严重破坏。但是，国家仍然有可以调动的战略防御力量与敌人对抗、随着反击力量的逐渐增强，最后仍然能把敌人打败。这种情况，机体表现为感染后重症，有些生理功能受到了严重的影响，但由于免疫防御力量没有夸掉，最后仍能把病*清除或限制在一定范围内，身体在大病一场后逐渐恢复。第四种情况，就是病*彻底占了上风，机体的免疫防御系统被摧毁，最后以死亡告终。一个疫苗通过接种免疫后，如果能够达到第一种保护状态即完全的抗感染免疫，这是最理想的，但是这样的疫苗并不多。大多数情况下，一种疫苗能够提供第二种保护状态，就是很不错的疫苗。在疫病大流行情况下，如果疫苗接种后能够达到第二种甚至第三种保护状态，使机体免于发病、 住院或免于重病或死亡，就可以拯救大量的生命。这也就是当前评价新冠疫苗是否有效的一条重要标准。
4．新冠疫苗的类型和特点
在巨大的市场需求下，新冠疫苗的研发可以说从传统技术到最前沿技术来了个大展示，各种平台、疫苗类型也会把人看得眼花缭乱。我们不妨从另一个角度来简化一下，就是从作为疫苗的抗原（这主要讨论的是蛋白质抗原）递送到体内细胞时的状态来区分，将其区分为两个大的类型。一大类是给体内细胞递送现成的抗原的疫苗。也就是说这类疫苗是将抗原在体外通过各种手段拿到后，再通过注射等途径递送到体内，让体内免疫细胞“吃现成饭”。这一类疫苗包括已经或接近完成三期试验的中国的几个公司生产的新冠病*灭活疫苗，印度BharatBiotech公司的Covaxin灭活疫苗，俄罗斯生产的多肽疫苗EpiVacCorona，Novavax公司的纳米颗粒疫苗NVX-CoV，以及其他多个公司研发的尚处在早期临床试验阶段的多肽、蛋白亚单位或纳米颗粒疫苗等。其中灭活疫苗是将新冠病*在体外细胞培养、纯化，然后灭活使其失去感染性，再加上一定的增强疫苗免疫原性的佐剂制成的疫苗。这种疫苗的抗原主要成分是灭活的完整新冠病*或其成分。而其它的多肽、蛋白亚单位或纳米颗粒疫苗等则是将新冠病*的蛋白抗原（现在几乎所有的这类疫苗都是在用Spike完整蛋白，或者是其刺激主要中和抗体的部位（如受体结合域RBD）），在体外真核细胞表达系统中表达、纯化后再加上适当的免疫佐剂制成的疫苗。如Novavax公司的纳米颗粒疫苗是将完整的Spike蛋白在杆状病*－昆虫细胞表达系统中表达、纯化、装配成多聚体的纳米颗粒，再加上以皂角素(Saponin)为主要成分的专利佐剂Matrix-M制成。这类让我们体内的抗原提呈细胞(APC)“吃现成饭”的疫苗，其中作为抗原成分的无论是完整的病*，还是一种或几种病*的蛋白，或是某个蛋白分子的某个或几个局部区域（多肽）均是在体外已经制备好，不需要我们的细胞再合成。我们的APC要作的是将这类抗原加工处理后，以合适的方法（主要以MHCII类抗原提呈为主）提呈给相应的免疫细胞（辅助T细胞和B细胞），产生以抗体和B细胞记忆为主的免疫保护。Novavax公司生产的Spike蛋白纳米颗粒，每一个臂是一个Spike蛋白单体。图来自Novavax公司网站另一大类疫苗则不是给细胞提供现成的抗原，相反是给细胞提供一种生产抗原所需要的信息或指令，让细胞利用自己的蛋白合成机制，自己来合成抗原。打个比方说，这就象是中国*府的扶贫工程，上面提到的第一类给细胞提供现成抗原的这类疫苗，就好比是给贫困户直接给钱。而第二类则不是直接给钱，而是给你一个扶贫项目，让你通过这个项目自己挣钱。这一大类给机体细胞生产抗原指令的疫苗，与第一大类疫苗相比，其抗原生产这一过程则是在我们人体细胞内完成地。这个过程更真实地模拟了病*感染细胞时抗原在细胞内合成的过程。拿新冠病*mRNA疫苗来说，用mRNA给细胞指令让细胞生产新冠病*Spike蛋白，和真实的新冠病*感染细胞时，其Spike蛋白在细胞内的生产过程类似。不同的是真的新冠病*感染时，生产的大部分Spike蛋白会在细胞内与生产的其它病*成分一起装配成子代病*粒子，释放再感染其它细胞。而作为疫苗抗原生产的Spike蛋白，由于只有Spike蛋白没有其它的病*成分，不会装配产生子代病*粒子，在作为抗原完成使命后，就会被清除掉。这一大类在抗原提呈细胞（APC）内合成的抗原，与第一大类直接给APC现成的抗原相比，其蛋白合成、加工、提呈过程除了以MHCII类提呈方式提呈给免疫细胞、诱导以抗体为主的免疫以外，还可以以MHCI类提呈方式提呈给T细胞，诱导以杀伤力T细胞为主要形式的另一种防御力量，这种防御力量在清除被病*感染的细胞方面起着重要作用。这是这一大类疫苗与第一大类相比的一个优势。
这一大类疫苗包括Pfizer和Moderna公司的mRNA疫苗，即让细胞生产抗原的指令为编码新冠病*Spike蛋白的mRNA；AstraZeneca公司的以猩猩腺病*为载体的AZD、俄罗斯的分别以5型腺病*（Ad5）和26型腺病*(Ad26)为载体的SputnikV、JohnsonJohnson公司的以Ad26为载体的JNJ-、中国CanSinoBiologics的以Ad5为载体的Convidicea(AD5-nCov)等以各种腺病*为载体的重组腺病*疫苗；这类疫苗是将编码新冠病*Spike蛋白的cDNA插入到腺病*基因组中，通过获得的重组腺病*作为载体在腺病*对细胞感染过程中将编码Spike蛋白的cDNA带入细胞内，然后转录成Spike的mRNA，再在细胞内翻译生产出Spike蛋白；与之类似的还有以色列和Merk公司分别开发的以重组水泡性口炎病*（rVSV）为载体的疫苗、德国和美国研发的以痘苗病*（Vacciniavirus，MVA株）为载体的疫苗、美国研发的以麻疹病*为载体的疫苗、中国研发的以流感病*为载体的疫苗、以及美国研发的以结核杆菌弱*株（BCG）为载体的疫苗等，均是将编码Spike的cDNA插入不同的载体中，借助载体将生产Spike蛋白的指令带入细胞。这些候选疫苗大多处于临床早期研究阶段，有的因为I期临床效果不好已经停止研究(如Merk公司的rVSV)。
以各种病*为载体的重组病*载体疫苗，病*载体的选择很重要，除了考虑病*载体本身的一些特点如易感染、表达外源抗原量高、致病性弱或经过改进后致病性弱、基因容量以及基因工程操作的容易程度等，还要考虑人群对这种病*的感染/暴露程度。如果人群对这种作为载体的病*已经有过普遍的感染，那么大部分个体中就存在抗这种载体病*的免疫（pre-existingimmunity）。当以这种病*为载体的新冠疫苗接种人体后，在重组病*携带的新冠病*SpikecDNA被转录、翻译出蛋白之前，抗载体病*的免疫就可能将重组病*清除或抑制，而使新冠疫苗的效力打折扣。以腺病*为例，腺病*有很多的血清型，不同地区的人群可能对一种或几种腺病*的血清型暴露程度有差异。Ad5在表达外源基因上有优势，但大部分地区人群感染趋势好象高于Ad26。即使在接种第一剂之前，人群对这种腺病*的暴露程度低，但当这种疫苗如果需要接种第二剂的话，第一剂接种产生的抗载体病*的免疫也可能干扰第二剂疫苗的免疫效果。因为第二剂接种对于载体病*来说，也是个Boost，可能会产生很强的抗载体的免疫。这也是为什么俄罗斯的SputnikV会选两种不同的腺病*为载体，分别作为prime和Boost疫苗的载体；AstraZeneca会选猩猩的腺病*为载体而不选人的腺病*。类似的，以痘苗病*为载体的疫苗，应用到80年代以前出生的人身上，会有相同的问题，因为在80年代天花被消灭之前，人人都接种过痘苗病*预防天花，而痘苗病*诱导的免疫强且持续时间长。
所有以病*为载体的疫苗根据作载体的病*能否在细胞内复制又可和分为复制型病*载体（replicatingviralvector）和非复制型载体(non-replicatingviralvector)疫苗。复制型病*载体能够完成从病*感染细胞开始到子代病*粒子装配完成的全过程，子代病*又可以感染更多的细胞，就和一个正常病*的感染过程相似，只不过作载体用的是一种不致病或经过改造致病性很弱的病*。非复制型病*载体可以完成病*对细胞的感染以及部分基因的表达，完成病*作为载体将目的基因带入细胞表达的使命，但在病*复制、装配等环节缺陷，不能产生有感染性的子代病*粒子，因此又可以称为一种流产性感染（Abortiveinfection）。以复制型病*为载体的重组疫苗由于病*可以在体内复制感染更多的细胞，疫苗接种的病*量不需要太多。而非复制型病*载体则需要接种大量的病*以达到目的基因的表达量。除了以病*为载体的重组疫苗以外，在第二大类中还有一种和mRNA这类疫苗类似，不借助其它的病原作载体，直接将编码Spike蛋白的cDNA通过一定的介质导入细胞，即新冠DNA疫苗。这类疫苗有美国IovioPharmaceuticals的INO－，印度ZydusCadila公司的Zycov-D，日本AnGes.Inc的AG－Covid19，韩国Genexine公司的GX－19N等。这些现在分别在1、2或3期临床阶段。据报道，中国也在进行新冠DNA疫苗的研发。
5．新冠疫苗的安全性和有效性
安全性和有效性就是疫苗生命的两个方面，二者缺一不可，是大家对一种疫苗最
