关于COVID-19人体挑战性试验的伦理可接受性关键准则
00年5月6日发布（主要译稿专家：白楠、陈晓云、陆麒、蒋发烨、江一峰、盛艾娟、许文韬、许重远）
1.序言由SARS-CoV-引起的年冠状病*病(COVID-19)大流行对全球公共卫生、社会经济稳定、粮食安全和其他社会资源（1，）构成了巨大威胁。如果不加以制止，COVID-19可能会夺去数百万人的生命，并给世界各地的医疗保健系统带来极大的压力。虽然物理距离等控制措施有助于减少COVID-19的传播，但这些措施带来了巨大的社会和经济成本，而且这些成本可能由弱势群体不成比例地承担。当前公共卫生对策面临的主要挑战包括：(a)缺乏安全、有效的疫苗和治疗；(b)在发病机制、免疫和传播方面的科学知识差距（、）。受控人类感染研究（或“人体挑战性试验”）入组了人为感染的健康志愿者。这种研究对于测试疫苗（5，6）特别有价值。它们可以比疫苗现场试验快得多，部分原因是用更少的受试者接种疫苗，以提供（初步）的有效性和安全性评估。这种研究可以用来比较多种候选疫苗的有效性，从而选择最有前途的疫苗进行更大规模的研究。因此，设计良好的挑战性试验不仅可能加速COVID-19疫苗的开发（7-9），而且还可能使最终选用的疫苗更有效。挑战性试验也从一开始被用来研究感染和免疫的过程（5）。因此，它们可用于(a)验证对SARS-CoV-的免疫测试，(b)确定免疫保护的相关性，以及(C)调查感染个体（，10）造成的传播风险。这种研究结果可大大改善对这一流行病的总体公共卫生对策。本文件旨在指导科学家、研究伦理委员会、申办者、决策者和监管机构审议SARS-CoV-挑战性试验，通过提出这类研究需要满足的关键标准，使其在伦理上可接受。.人体挑战性试验的伦理挑战性试验有着悠久的历史，包括早期的天花，*热病和疟疾研究，改变了全球公共卫生的进程（5）。过去50年里，在伦理委员会的监督下，挑战性试验得以在成千上万的成年志愿者中安全地开展（5、11、1）。近期，这些研究仍体现出其积极意义，比如加快了伤寒（1)和霍乱(1)疫苗的开发，确定了流感和免疫保护之间的相关性(10）。
故意让健康志愿者被感染的研究似乎在直觉上是不伦理的，并且在历史上也曾发生过很多著名的不伦理研究涉及故意感染研究对象（5）。然而，对人体挑战性试验进行深入思考的伦理学家们一致认为，在某些特定条件下，故意感染研究对象在伦理上是可以接受的，比如正在开展的一些现代挑战性试验（5，15-0）。
挑战性试验在伦理上是敏感的，必须进行仔细的设计和严格的管理，以尽量减少对志愿者的伤害，并维持公众对科学研究的信任。特别是研究人员必须遵守标准的研究伦理要求。此外，在这些情况下，研究必须遵从更高的标准：(a)健康志愿者在研究中面临较高的风险；(b)研究涉及首次干预（包括挑战）或存在高度不确定性（比如涉及感染、疾病和后遗症）；或者(c)公众信任对研究而言特别重要，比如在公共卫生紧急事件中（5、15、17-19、1）。
.为什么COVID-19挑战性试验正在考量中？通过安全、有效的疫苗和治疗，可靠的免疫保护相关措施，以及提高对该疾病及其传播的科学知识（，），可以大大增强全球公众对COVID-19的反响。人们普遍认为疫苗特别重要，目前正在开发的有多种候选疫苗（）。精心设计的人体挑战性试验为疫苗临床试验提供了最有效和最科学有力的手段之一，特别是因为动物模型结果不足以推广到人类（11-1，）。因此，只有挑战性试验能够在以下四个方面来达成满足重大公共卫生利益的需求：(a)加速疫苗的开发；(b)增加最有效（候选)疫苗最终可用的可能性；(c)验证免疫测试，(d)提高有关COVID-19感染和传播的知识。
如果研究人员、生产企业和监管机构之间有良好的协调，挑战性试验可能特别有可能加速疫苗的上市（18，1）。无论如何，这些研究应纳入到更广泛的研究计划中，包括更大的一些研究，以提供更准确的安全性和有效性评估（如果适当的话，可能包括适应性试验设计)(5、9、）。COVID-19挑战性试验可以通过以下方式为其他类型的疫苗研究增加价值：(I)准确评估无症状感染；(II)对多个候选疫苗进行更快速和标准化的试验；(III)在几乎没有持续传播的情况下测试疫苗（例如，由于公共卫生措施或流行病期间)(5、18、5）。
尽管更多的数据将有助于明确相关风险，但目前的评价提示，参与COVID-19挑战性试验对年轻健康成年人的风险最小。在18-0岁（无论是否健康）的人中，COVID-19的住院率目前估计约为1%，致命感染率约为0.0%（6）。根据以下标准的要求，COVID-19挑战性试验应在专门设施中进行，特别是密切观察和随时为受试者提供早期支持性治疗，包括必要时的危重护理（7）。然而，相比其他公认的人体挑战性试验，COVID-19挑战性试验可能（目前）更具高风险性和不确定性，因为COVID-19的发病机制目前尚不清楚，(最近除remdesivir外)没有具体的治疗药物可用，重症或死亡可发生在年轻人身上（17，18，8，9）。全球公众对研究和疫苗的信任取决于提高警惕，以确保如果进行COVID-19挑战性试验，将按照最高的科学和伦理标准进行。表1列出了进行COVID-19挑战性试验的八项伦理标准。
表1.SARS-CoV-挑战性试验的八个标准..伦理标准以下关于SARS-CoV-挑战性试验的伦理可接受性的标准并不全面，应该符合其他通用研究伦理标准和当地要求..本文件参考了关于挑战伦理研究的新文献，包括其他准则（19、0）。这些标准不相互排斥：在许多重要方面相互关联。对于进行SARS-CoV-挑战性试验，应该符合所有八项标准。
标准1：科学依据在目前这一大流行背景下，进行SARS-CoV-挑战性试验可能有一些理由，这可能提供一系列不同程度的潜在公共卫生益处（见标准）。如果研究的目的是产生具有公共卫生重要性的结果，特别是其他研究设计，对人类受试者的风险较小（9、1）但不能有效或迅速地获得类似结果的情况下，科研研究价值将是最大的。
应将挑战性试验的科学依据置于一个协调一致的总体战略中，该战略协调挑战性试验及其他活动,最终目标是旨在改善COVID-19的公共卫生反应（见标准、和)(、）。
特别重要的成果将包括那些预期会很快产生大规模公共卫生福利的成果。这可能发生，例如，研究(A)提供了从多个候选疫苗（或治疗）中选择最安全和最有效的疫苗（或治疗）信息，获得进一步研究或（可能）有条件的许可；和(B)提供其他重要的临床和公共卫生措施(例如，获得免疫保护相关知识、无症状感染和传播相关知识)。如果有明确的计划提供用于全世界人民的相关知识、检测、疫苗或其他干预措施，潜在的公共卫生效益最大。
研究人员应力求在不损害研究主要目的或使受试者面临不适当风险的情况下，从每个受试者身上获得最多的科学知识（见标准）。这可以包括，例如，在挑战试验期间收集额外的样本，以便对宿主-病原体相互作用进行二次分析。
挑战性试验的依据应包括说明其在疫苗研发途径、更广泛的研究方案和规划公共卫生对策方面的作用（18、、）。例如，依据应说明只涉及年轻健康成年人的挑战性试验的结果（见标准6）将如何为进一步的研究提供信息以及旨在保护高风险群体的公共卫生措施（例如，包括为年轻健康成年人接种疫苗，为高风险群体提供间接保护)(9，）。
标准：评估风险和潜在受益这是一个标准的研究伦理要求，总的来说，受益应该大于风险。鉴于SARS-CoV-挑战性试验的伦理敏感性，对其潜在受益和风险的评估应该特别严格。应评估三个关键群体中的每一个群体的潜在利益和风险：(a)受试者；(b)社会（一般意义上）；(c)可与受试者接触的第三方。
应尽可能量化SARS-CoV-挑战性试验的潜在受益和风险（必要时可建模），且应与其他相关研究设计进行比较。例如，受益量化评估应包括以下方面的估计：(a)对正在进行的挑战性试验（例如，在开展可能更大规模的试验之前），应考虑到预计何时和更快地使用疫苗；(b)预计可能挽救多少生命；(c)科学知识的改进（例如，保护的相关因素）对公共卫生的其他好处。风险量化评估应包括以下方面的估计：(a)可能受风险影响的受试者人数；(b)受试者的绝对风险（根据最新数据）；(c)受试者的边际风险（即与感染的背景风险相比，受试者的额外风险)(5，1）。
除了系统地评估潜在的利益和风险，并判断前者大于后者之外，预期受益应该最大化，风险应该最小化，其他事情也应是平等的。例如，应尽可能在不增加受试者者风险的情况下最大限度地发挥受益最大化，并应尽可能在不损害研究的科学价值的情况下风险最小化（见表和以下分节）。
表潜在受益、风险和风险最小化策略的例子（按组）a.如果(a)感染导致获得保护性免疫；(b)受试者面临社区感染的背景风险；和(c)参与研究可能获得的感染与社区感染相比，严重疾病的可能性相等或较低（例如，考虑到试验方法以及参与期间的早期诊断和治疗）
b.由于参与试验（或实验疫苗）而获得免疫的受试者在完成研究后不太可能成为社区传播的来源。
风险最小化最初的SARS-CoV-挑战性试验的设计，如果这些研究继续进行，应该涉及一系列风险最小化策略（见表）..应尽量减少第三方的风险，如为试验人员使用防护设备，并应在严格控制感染的机构中进行住院研究（直到受试者不再具有传染性）。
还应谨慎控制和尽量减少对受试者的风险。例如，最初研究的受试者应该首先逐一接受精准的病*滴定剂量。涉及先前感染的个人的挑战性试验也可以旨在确定保护的相关性，并获得关于免疫的更多知识。更普遍地说，一个关键的风险最小化战略应该包括限制成年人（即那些能够提供知情同意的人)的参与-可能获得最佳数据且风险最低-例如18-0岁的健康成年人(见标准6）。
尽管努力尽量减少风险，但仍可能发生严重危害，目前对COVID-19的发病机制存在重大不确定性。因此，必须要有充分的理由进行这种研究，且应为受试者提供高质量的支持性护理（包括必要的重症监护)、长期随访(任何持久的伤害）以及对发生的任何伤害给予充分的补偿。应根据不断变化的证据修订受试者入选标准。
研究者应修订挑战性试验的设计，并采取进一步的风险最小化策略，包括提供特定的、治疗性的治疗或使用减*的挑战菌株，如果这些菌株可用时。虽然治疗是降低风险的一个重要途径，但特定的、治疗性治疗的存在并不是挑战性试验伦理可接受性的必要条件；然而，如果或当证明的特定治疗被证实时，这些治疗应该根据需要给受试者使用。使用野生型挑战菌株可能是伦理上允许的，但挑战菌株（无论是野生型还是减*型）应该尽可能地被描述，以尽量减少风险。如果一个灭活的挑战菌株，预计将产生的结果可推广到野生型感染，且在是研究准备开始时被证实，这会进一步减少风险。
标准：协商和参与协商和参与活动最好是迅速、严格和相互提供信息，以便公众和专家组的意见相互据此进行更新。地方、国家和国际各级的公众参与应立即开始，且公众参与应贯穿整个研究过程中和结束之后。（7-9）；这种协商应征求公众对拟议研究计划的意见，并采纳挑战性试验受试者或表示有兴趣参与的人的意见。并采用使其能够参与的方法事先进行真正的对话，因此不会过度拖延潜在的有益研究。应注重以透明的方式提出相关风险和潜在利益（见标准)，并纳入挑战性试验受试者或表示有兴趣参与的人的意见(5、6）。
公众参与的目标应包括评估SARS-CoV-挑战性试验在当地的可接受性，回应社区关切，最大限度地提高透明度，并了解研究对社区的潜在影响（特别是考虑到与大流行病有关的其他社会和公共卫生措施的中断)(7）..方法应适合大流行病的情况，并可包含有专业团体开展的在线参与技术。为了最大限度地发挥这些活动的效益，应根据新出现的数据定期更新这些活动，最好让在主要研究方案和公共卫生对策中有相关工作经验的社会科学专家参与（5、6）。
研究人员、伦理委员会成员、决策者和挑战性试验科学和道德方面的其他相关专家之间也应同时进行地方和国际协商和协调（见标准）。这应有助于确保本文件中的其他标准得到满足，研究设计得到优化，同时考虑到专家共识和公众参与的投入。作为与相关专家协商的一部分，SARS-CoV-挑战性试验设计应成为独立科学审查的主题（见标准7）。与地方决策者（例如在卫生管理部门内)的协商应旨在将任何拟议的研究与地方公共卫生*策和大流行病应对措施协调起来(见标准）。
标准：协调研究协调活动应将SARS-CoV-纳入一套连贯的国际研究方案，旨在确保以最大的安全性和最高的效率实现相关研究的潜在公共卫生效益（）。因此，应与公共卫生机构协同研究，以避免不适当地损害当地对COVID-19的公共卫生反应，例如在传播高峰期（）。
研究应得到其他有关当局（合适情况下例如包括世界卫生组织）的充分监督。所有SARS-CoV-挑战性试验必须在适当的存储库中预先注册，并且应该有一个在国际水平开展的所有这些研究的全面列表。研究数据应迅速共享，最好是公开提供（并提供适当的保护）。特别重要的数据包括有关疫苗安全和有效措施的数据以及对受试者的任何伤害。如果多个研究小组进行SARSCoV-挑战性试验，这些方案应尽可能(a)标准化（以便通过在更多的受试者中获得可比较的结果来实现最大效益），包括通过共享挑战菌株和疫苗候选物，以及(b)在方案设计时避免不必要的重复。
研究人员、决策者和监管机构应在疫苗开发方面进行协调。在与监管机构的早期协调中，应特别