翻译：魏燕力编辑：孙雁鸣
摘要
心肌炎是心肌的一种炎症状态，通常分为急性非暴发性心肌炎和急性暴发性心肌炎。心肌损伤可通过病*感染、直接损伤或免疫反应引起。暴发性心肌炎的特征是严重的突发性心脏炎症，可能由心源性休克、室性心律失常或多器官系统衰竭引起。体外膜氧合(Extracorporealmembraneoxygenation,ECMO)，又称体外生命支持，是一种有效的技术，为暴发性心肌炎患者提供心肺支持和足够的气体交换或灌注来维持生命。从本质上讲，ECMO将血液泵出体外，送入一个像人工肺一样的氧合器，向血液中添加氧气，排除二氧化碳。本报告旨在回顾体外膜氧合的最新进展及与暴发性心肌炎相关的病例研究。本文将讨论ECMO的类型、成功的预测因素、临床研究和该领域的最新技术进展。
1.引言
心肌炎是心肌的一种炎症状态，通常分为急性非暴发性心肌炎和急性暴发性心肌炎(AFM)。尽管病因尚不明确，但心肌炎可由病*感染、直接损伤、药物、*素或自身免疫反应引起。在全球范围内，每年急性心肌炎的发病率约为每10万人22例，其中心衰发生率为0.5%至4.0%。虽然发病率尚未准确确定，但对因心肌炎住院患者的研究表明，约30%的成年患者和超过三分之一的儿童患者被诊断为AFM。在儿科患者中，AFM的死亡率约为48%。AFM表现为心脏症状起病迅速，并迅速发展为严重心力衰竭、心源性休克和恶性心律失常。相比之下，急性非暴发性心肌炎没有任何明显的症状，在发展到慢性阶段时可能不被发现。AFM患者相对于急性非暴发性心肌炎患者心率更快、血压更低和心肌坏死标志物更高。一项研究表明，与非暴发性患者相比，AFM患者的预后更好，尽管他们的病情具有侵袭性，且发生危及生命的疾病的风险更高。相反，其他研究报告AFM患者与非暴发性AFM相比，有更高的发病率和死亡率，需要进行心脏移植。
AFM的诊断是通过心肌内膜活检(EBM)以及临床、影像学、组织学和血流动力学监测。虽然循证医学仍然是诊断的金标准，但由于其与非特异性、并发症风险和采样错误等缺陷相关，其应用仅限于伴有快速进展的不明原因心衰的高危患者。由于AFM患者经常会出现严重的心律失常，因此在获得心肌酶水平之前，通过观察患者的生命体征来确定心脏状况。AFM心电图可表现为心肌水肿、ST段抬高、传导异常及伴PR段压低的心包炎所致的QRS低电压。美国心脏协会发表了一份报告，强调暴发性心肌炎时血清心肌肌钙蛋白、红细胞沉降率和C反应蛋白升高，但这些指标正常不能排除暴发性心肌炎。虽然超声心动图可以识别心室壁增厚、心包积液、节段性壁运动异常、心室血栓或右心室功能障碍，但心脏磁共振成像也可以用于检测心肌水肿、瘢痕或活动性炎症。
由于临床资料与长期预后缺乏相关性，很难估计AFM患者的预后。然而，与死亡率或心脏移植需求增加相关的因素是心肌内病*基因组的存在、心室功能障碍、肺毛细血管楔压大于15mmHg、心肌纤维化和淋巴细胞性、巨细胞性或肉芽肿性心肌炎。最常见的康复类型是淋巴细胞性心肌炎，而更致命的类型包括嗜酸性心肌炎和巨细胞心肌炎。与急性非暴发性心肌炎相比，有必要对证据充分的AFM患者的死亡率和左心室功能进行大规模、长期的研究。
2.暴发性心肌炎的处理与治疗
暴发性心肌炎的治疗包括全面支持治疗，包括正性肌力药物治疗(如米力农、左西孟旦、多巴酚丁胺)或机械循环支持，如体外膜氧合(ECMO)、心室辅助装置、主动脉内球囊反搏和Impella系统。几乎所有AFM患者都需要血管活性药物或机械循环支持，直到自己的循环或更有效的解决方案能够支持终末器官功能。在保留心脏功能的范围内，转复或抗心律失常药物并不总是有效地解决室性心动过速，因此ECMO可作为一种辅助策略用于伴有心源性休克、室性心律失常和/或终末器官功能障碍的呼吸衰竭患者。ECMO患者需要多种药物治疗，包括抗凝剂、镇静剂、镇痛药、抗生素和免疫抑制剂。在ECMO期间，抗凝是必不可少的，用于防止血栓并发症，普通肝素是主要使用的抗凝剂。然而，肝素耐药性是ECMO患者的一个问题，因为抗凝血酶活性通常会降低。由于各ECMO中心凝血监测和管理的差异，制定基于证据的抗凝和输血策略至关重要。
使用免疫抑制药物治疗急性心肌炎产生了不一致的结果，因为心肌炎有广泛的临床表现。一些病例报告和小型临床研究强调了糖皮质激素治疗对AFM临床结局的有益影响。在急性病*性心肌炎的情况下，组织损伤机制根据感染发生的时间不同而不同。急性期，病*复制直接引起心肌坏死，之后免疫系统激活诱发心衰。因此，糖皮质激素治疗可能增强病*复制和损害病*清除在急性期，而在后续阶段它可能是有益的。机械循环支持与免疫抑制相结合被认为是一种成功的恢复方法。免疫抑制治疗通过改善左室射血分数快速恢复减少ECMO支持的需求和持续时间，从而影响AFM的进展。总之，AFM患者免疫抑制方案的优势将通过大量患者的随机试验得到最好的阐明。
静脉注射免疫球蛋白是一种免疫调节疗法，可用于儿童急性心肌炎的抗病*和抗炎活性。一项多机构研究显示，美国超过70%的小儿心肌炎患者使用静脉注射免疫球蛋白。然而，由于数据有限，免疫调节疗法(如糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白)对小儿心肌炎的疗效尚不确定。根据荟萃分析，静脉注射免疫球蛋白可能有效提高小儿心肌炎患者的生存期。相反，一些研究表明，静脉注射免疫球蛋白治疗急性小儿心肌炎与更好的生存率无关。然而，由于研究的可变性和局限性，需要更多的前瞻性、随机对照研究来探索静脉注射免疫球蛋白治疗的疗效。
尽管循环支持、原位心脏移植和特定治疗策略的可用性不断增加，但由于延迟诊断和启动循环支持以及缺乏专家来管理病情，AFM患者的发病率和死亡率显著升高。ECMO用于AFM优于ECMO用于其他病因的心源性休克和心搏停止。研究还表明，ECMO的使用可以提高AFM合并心源性休克和失代偿性心力衰竭的短期和长期预后。这篇综述的目的是对显示ECMO在AFM引起的心源性休克中的结果的最重要的文献进行描述性总结。
3.体外膜氧合(ECMO)
体外膜氧合(Extracorporealmembraneoxygenation,ECMO)，又称体外生命支持(Extracorporeallifesupport)，是一种用于严重急性心脏和呼吸衰竭患者的机械循环支持治疗。它已经使用了40多年，年在美国首次成功使用，年在英国(年)。约有8.7万名患者纳入了体外生命支持组织(ELSO)。年，据报道，英国约有例。ECMO在美国的成本约为10万美元/名患者，而在国际中心的成本较低。图1显示了ELSO报告的ECMO活动中心和患者，表1列出了每年ECMO的使用情况(生存率)。ECMO在心内直视手术、心肌炎、室性心律失常和心力衰竭中得到了应用。该技术的适应症和应用在过去的20年里有了显著的发展，由于ECMO管路等设备的改进和临床经验的增加，取得了更好的结果；所有这些都降低了技术难度和并发症的发生率。新生儿AFM患者ECMO生存率为~58%，儿童患者生存率为63%-81%。在脏器功能障碍发生之前开始ECMO对儿科AFM患者的预后是有利的。因此，早期实施ECMO是必要的，以避免潜在的终身器官损伤后遗症。
对于无法进行最大限度药物治疗的心源性休克的AFM患者，可以使用ECMO作为临时机械循环支持。ECMO是一种有效的治疗血流动力学不稳定和全身低灌注的技术，可作为AFM患者的一线机械支持。对于心源性休克和严重心室功能不全的AFM患者，ECMO可能为移植提供桥梁。在AFM中，ECMO为患者提供生理休息，相当于卧床休息和氧气。ECMO通过降低心肌壁张力、增加冠状动脉灌注压、恢复心脏传导和提供足够的全身灌注来促进心室恢复。在ECMO支持期间，可以减少强心药物的剂量，以防止急性期心肌负荷过重。
ECMO比心室辅助装置和主动脉内球囊反搏(IABPs)的侵入性更小。IABPs对于癌性休克的作用仍存在争议，目前尚无关于AFM相关癌性休克的大型研究报道。就插管位置而言，ECMO提供了更多的灵活性，因为可以使用颈部、腹股沟或胸部的血管，而心室辅助设备则需要经胸插管。此外，ECMO具有可逆性，可床边实施，提供双心室支持、更高的心输出量和更好的心肌恢复的机会。在伴有恶性室性心律失常的AFM中，当右心室泵衰竭时，左心室辅助装置不能产生足够的心输出量，而ECMO有效地避开了双心室衰竭。此外，评估长期使用心室辅助装置支持的患者的心肌恢复是困难的，最终决定是否停用是一个挑战。
此外，AFM中ECMO支持的时机是至关重要的决定之一。如果及时应用，超过三分之二的需要ECMO的AFM患者存活。在2项研究中，ECMO仅在呼吸心跳骤停后才用于AFM，平均生存率仅为50%左右。因此，呼吸心跳骤停后的体外膜氧合与预后不良相关。对于ECMO不能改善心功能的患者，应考虑转用心室辅助装置或心脏移植，这取决于年龄、临床和功能状态以及器官功能。
影响ECMO成功应用的参数包括患者的适宜性、ECMO的类型、正确的部位类型以及预期并发症等。ECMO的技术来源于体外循环，允许体外气体交换，同时也可以提供循环支持。ECMO主要有两种类型，VA(veno-arterial)和VV(veno-venous)，它们有很高的相似性。留置导管(静脉置管或动脉置管)的大小和长度取决于置入位置、预期用途、管路类型和表面积，在超声或透视引导下通过手术(直视)或经皮入路置入。其作用机制包括一个外部泵，促进血液通过一层膜流动，允许通过氧合器进行气体交换，以使血液富氧化并去除二氧化碳，同时血液通过一个加热器返回到患者的循环中。VA-ECMO用于心脏或心肺衰竭，而VV-ECMO用于没有心脏问题的呼吸衰竭，作为临时生命支持。VA-ECMO绕过了患者的肺循环，部分或全部血液是通过与心脏和肺平行连接的ECMO回路产生的。在VV-ECMO中，血液在进入肺循环之前就返回了(见图2)。VA-ECMO需要动脉和静脉置管，当血液从静脉泵入动脉侧时，允许气体交换和血流动力学支持。VV-ECMO促进气体交换；在没有任何血流动力学支持的情况下，静脉侧的血液被抽出，然后泵回静脉侧。VA-ECMO可以降低肺动脉压力，不需要过高的灌注率。在尝试撤离VA-ECMO前需在最小的升压药物支持、动脉搏动和乳酸(＜2mmol/L)时，血流动力学相对稳定和且可保证组织灌注(MAP≥60-65mmHg)。
心源性休克的微循环改变包括毛细血管密度降低和毛细血管血流受损，即使总血流保持不变。导致微血管改变的机制包括：炎症介质影响下缩血管和舒张血管物质之间的平衡被破坏；微血栓、白细胞和红细胞粘附于内皮表面，通过阻塞微血管管腔阻碍血流；以及糖萼的大小和化学成分的变化。然而，对于ECMO支持的心源性休克患者微循环功能障碍与预后的相关性研究有限。Yeh等人证明，早期微循环参数可以预测经VA-ECMO支持的心源性休克患者的生存。在另一项研究中，基线舌下灌注微循环血管密度的改变与经VA-ECMO治疗的心源性休克患者的ICU生存相关。舌下微循环参数(血流减少50%时的总血管密度(TVDssF50)和血流减少50%时的灌注血管密度(PVDssF50))已被报道为识别心源性休克中撤离VA-ECMO的新的潜在标志物。因此，监测舌下微循环可用于早期发现死亡风险高或恢复不良的患者，以及探索早期针对微循环恢复的靶向治疗。
在成人和儿童患者中使用VA-ECMO进行循环的机械支持显示，VA-ECMO无法增强微循环与不良预后相关。根据最近的一项研究，在需要VA-ECMO的难治性心源性休克患者中，微循环严重受损，在支持的最初24小时内，尽管大循环血流动力学正常，但微循环参数无法快速恢复，从而导致死亡。因此在这种情况下，结合微循环监测来指导高危患者的识别和治疗的策略可能是有前途的。然而，这些研究的有效性取决于对微循环变化的即时床边评估分析的可用性。未来的微循环研究必须探索微循环引导复苏策略的有效性。
VA-ECMO患者左室容积扩张是一个严重的问题。对于何时进行左心室减压尚无标准指南，但普遍公认的适应症包括主动脉瓣关闭、严重的主动脉反流、严重难治的肺水肿和不适合早期左心室辅助装置支持的患者。文献报道了多种左室减压策略，可分为手术入路和经皮入路。手术技术包括经右上肺静脉、左动脉附件、左心室尖部或肺动脉，通过胸骨切开术、小胸骨切开术、剑突下切口或横膈膜入路。虽然这些手术方法对左心室减压是有效的，但它们与出血和栓塞等重大风险相关。经皮手术包括经主动脉开口、经皮横隔开口(经隔细针穿刺、球囊横隔造口、横隔切开和横隔插管)、经肺开口、VADs和IABPs。
4.体外膜氧合:预后因素
ECMO前住院生存的预后因素为慢性肾功能衰竭、年龄、体重、ECMO开始前的机械通气时间、心脏骤停、心脏外器官衰竭、血流动力学数据、先天性心力衰竭、心源性休克的原因、吸气峰值压、血清碳酸氢盐水平。肌钙蛋白水平峰值的时间是入院时心肌恢复的关键预测因素，与心肌酶升高、心律失常进展和左室后壁厚度(LVPWT)增加有关。Nakamura等报道老年和ECMO相关并发症是AFM患者不良预后的预测因素。需要进一步的研究来确定体外膜氧合治疗AFM患者心肌恢复的潜在预测因素，并确定哪些患者不能恢复。
5.体外膜氧合技术进展
随着技术的进步，为了提高ECMO的安全性，为了克服抗凝药物治疗的要求，研发了具有更好流量和更高生物相容性的套管。在ECMO设备和设置方面还可以改进的其他方面是抗凝管理的类型和持续时间(血栓栓塞或手术出血)。经胸置管可以允许更大的插管和血流(增加出血和纵膈炎的机会)，股动脉置管(差异缺氧或肢体缺血)，而ECMO训练和不同的置管策略知识可以影响ECMO的结果和安全性。其他技术进步包括在人工膜中添加聚甲基戊烯纤维技术，目的是具有更高的生物相容性、低抗性和延长寿命。泵和氧合器技术也取得了进展，如中空管纤维膜的开发(降低阻力和增强血液相容性)，也分别限制了泵的产热和血栓形成(延长支持时间)。中空纤维非微孔膜降低了血流阻力、皮肤损伤，减少血凝块，从而克服了使用抗凝血剂的需要。
6.暴发性心肌炎患者体外膜氧合的临床预后
AFM患者经常发生由完全性房室传导阻滞或室性心动过速构成的血流动力学折损性心律失常，并可能导致死亡。一项对18名确诊为AFM的儿童的回顾性研究显示，ECMO对心律失常患者有积极的预后，没有患者需要永久起搏器或心脏移植。18例患者中13例血流动力学折损性心律失常患者分为ECMO组(7例)和非ECMO组(6例)。ECMO组节律恢复时间短于非ECMO组(1.7天vs7.3天)。ECMO使患者总体生存率增加(78%)，6个月随访时患者心室功能正常。在该研究中，当及时提供体外膜肺氧合(ECMO)时，未出现死亡病例。因此，体外膜氧合可减少血流动力学折损性心律失常AFM患者恢复窦性心律的时间。本研究的不足之处是样本量小，影响了统计分析，临床资料是通过图表回顾获得的。
Tal等人报道了一项关于一个11天大的新生儿的研究，她诊断为肠病*感染诱发AFM和心源性休克，临床表现为进展性心力衰竭，无尿，低血压，无论是否给予血管活性药物和机械通气，血流动力学状态和氧合指数随着乳酸酸中*的加重而持续恶化。在ECMO支持下，左房减压几乎立即缓解了严重肺水肿。尽管左心室功能障碍有明显改善，但仍存在明显的下壁和后壁运动异常。详细的研究可能进一步阐明婴儿左房减压对ECMO支持的结果。
一项针对37例暴发性心肌炎患者的单中心回顾性队列研究阐明了成功撤离体外膜氧合的临床决定因素。在48个月的随访期间，撤离ECMO的暴发性心肌炎患者有83%的存活率，左心室功能几乎完全恢复。在未撤离ECMO的15例患者中，9例桥接心室辅助装置，2例成功脱离心室辅助装置并存活。ECMO的中位持续时间为6.5天。本研究的生存率约为65%，可能是因为ECMO支持患者的年龄相对较大。本研究表明，暴发性心肌炎患者撤离ECMO依赖于心律失常和心肌损伤的长期存在。本研究的局限性是：这是一项单中心研究，只有少数患者，不能对所有患者进行病理诊断。
另一项回顾性单中心观察性研究，35例AFM患者(年龄超过18岁)有20例患者存活(30天随访后57.1%的住院生存率)。存活患者与未存活患者的平均年龄、性别、心率和血流动力学情况存在相似性。然而，非存活组有更高的心脏生物标志物峰值，即肌钙蛋白I水平，随着0和24小时血清乳酸的增加，急性肾损伤的发生率增加，需要进行血液透析。ECMO旨在提供血流动力学和呼吸支持，已应用于AFM、心衰、心源性休克、急性循环衰竭和心脏骤停患者。尽管有这些应用，但目前认为它仍不适合长期支持，因为它可能会有出血、多器官衰竭、腿部缺血和溶血等并发症，有显著的发病率和死亡率，尽管其他因素可能会影响较差的结果，如老年和ECMO。本研究表明，在AFM相关的心源性休克和心力衰竭应用ECMO后，较高的血清肌钙蛋白I峰值水平和24h血清乳酸水平与住院死亡率独立相关。作者指出，对于使用ECMO后肌钙蛋白I峰值和24小时乳酸水平升高的患者，左心室辅助装置或立即心脏移植可能会更快考虑。本研究的局限性是：这是一项单中心研究，只有少数患者，没有患者接受心室辅助装置或紧急心脏移植。Diddle等发表了来自多个国家ELSO成员中心的例(16岁)心肌炎患者的分析数据，其中例采用VA-ECMO支持，其余采用VV-ECMO支持。在未进行心脏移植的患者中，83例(56.4%)存活至出院，而接受ECMO治疗≤1周和＞1周的患者存活至出院的存活率分别为62%和45%。多元回归模型显示，ECMO前停搏比4小时时需要更多的ECMO支持与院内死亡率独立相关。神经系统事件、肾衰竭、心律失常和高胆红素血症也与死亡率相关。因此，ELSO登记表明，在心脏骤停前早期使用ECMO可能与较好的预后相关。在一项对需要VA-ECMO的成人AFM患者临床预后的荟萃分析中，最小和最大生存到出院率分别为58%和88%。
Smith等人分析了ELSO登记(年至年)，研究了VA-ECMO持续时间与住院死亡率之间的关系。他们确定，死亡率与VA-ECMO支持的持续时间以一种复杂的方式相关。在早期阶段，ECMO持续4天或更短时间可能与较高的死亡率相关，可能是由于早期治疗失败。在体外膜氧合(ECMO)的第4天撤离的患者生存率最高，但在第2周下降。虽然有长期ECMO支持的幸存者(如心肌炎和心脏移植患者)，但大多数患者接受ECMO的时间不到一周。由于并发症的发生，延长ECMO支持可能导致死亡率增加。一项分析报告称，随着VA-ECMO支持时间的延长，医院感染率显著增加。在此背景下，进一步的研究对于建立可靠的预后模型和撤离策略至关重要。
7.结论
体外膜氧合是一种成熟的方法，适用于儿童和成人，他们无法接受常规医疗干预，可作为严重急性心肺衰竭的机械循环支持治疗。需要进一步的研究，特别是在儿童中，因为有些并发症仍然与所拥有的技术参数以及外部因素有关。此外，患者分层和生物标志物分析显示与临床预后相关。暴发性心肌炎患者的心脏恢复和多器官损伤的预防是至关重要的。时间、流程启动以及患者的人口统计学、生物标志物和临床状态是决定临床预后的重要因素。未来的研究需要